胃癌在全球的發病率和死亡率分別居所有腫瘤第五位和第三位。而接受過兩種或以上化療方案治療的晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤患者通常預后欠佳。Nivolumab是PD-1的單克隆抗體抑制劑，Lancet將評價nivolumab對之前接受過兩種或以上化療方案治療的晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤的有效性和安全性的相關研究成果已發表。
鉑類化合物聯合氟尿嘧啶是晚期或轉移性胃癌最常見的一線治療方案，而對于一線方案治療失敗的患者，二線治療方案可以選擇多西他賽、紫杉醇或伊立替康單藥治療，或者采用抗血管內皮生長因子受體2 (vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR-2)抗體ramucirumab單藥或聯合紫杉醇治療。但是，幾乎所有晚期患者在治療后仍會繼續發生疾病進展。截止目前為止，對于晚期胃癌或二線及以上化療方案治療失敗的患者，仍沒有指南或隨機前瞻性臨床研究推薦的標準三線治療方案。因此，亟需一種新的治療方式來解決晚期胃癌和胃-食管結合部腫瘤二線或多線治療失敗后的后續治療。
之前進行的兩項臨床研究均顯示出抗PD-1治療對化療難治性胃癌或胃-食管結合部腫瘤的初步療效。其中一項研究顯示，nivolumab(PD-1單克隆抗體抑制劑)單藥或聯合ipilimumab(CTLA-4單克隆抗體抑制劑)均可使化療難治性胃癌或胃-食管結合部腫瘤患者臨床獲益。另外一項研究表明，抗PD-1抗體pembrolizumab對PD-L1陽性表達的晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤具有抗腫瘤效應。本研究旨在評價nivolumab對非選擇性PD-L1表達、二次或以上化療方案治療失敗患者治療的有效性和安全性。
方法：
本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，研究共納入包括日本、韓國和臺灣在內的49個臨床中心。入組患者年齡≥20歲、非手術晚期或復發胃癌或經病理證實的胃-食管結合部腺癌、接受過兩種或以上化療方案治療、ECOG評分為0-1分并且預計生存期在3個月以上。腫瘤患者PD-L1的表達情況并不作為患者的入組要求。
患者以2：1隨機分配接受nivolumab或安慰劑治療，隨機分層是根據不同國家(日本vs韓國vs臺灣)、ECOG評分(0 vs 1)以及器官轉移數目(<2 vs ≥2)完成的。患者每2周接受3mg/kg nivolumab或安慰劑靜脈滴注治療，6周(包括3次靜脈滴注治療)被視為1個治療周期，治療一直持續到疾病進展或需要永久停止研究治療的毒性出現。
臨床療效評估主要通過CT或MRI，采用RECIST 1.1版本，研究每6周共一個治療周期評估一次，共評估10個周期(約14個月)，之后每2個治療周期評估1次，直到治療中斷。研究的主要終點事件是OS，次要有效性終點事件是PFS、客觀緩解率(CR和PR患者百分比)、疾病控制率(CR、PR和SD患者百分比)等。安全性終點事件包括不良反應和治療相關不良反應。
結果：
自2014.11-2016.2，共有601例患者入組，其中493例患者以2：1隨機分配到nivolumab(n=330)或安慰劑治療組(n=163)。兩治療組患者的基線一般特征相對平衡。Nivolumab組和安慰劑組中分別有134(41%) 和62(38%)例患者能夠獲取腫瘤樣本，而nivolumab組中有4例樣本不適合分析。在剩余192例腫瘤樣本中，nivolumab組和安慰劑組中PD-L1陽性表達的樣本分別占12.3%和16.1%。
截止到2016.8，nivolumab組和安慰劑組的中位隨訪時間分別為8.87個月和8.59個月，而兩組中永久終止研究治療的患者分別為87.9%(290/330)和98.1%(158/161)。最主要的原因是由于疾病進展(nivolumab組vs安慰劑組;65.2% vs 66.5%)和臨床癥狀的明顯惡化(16.7% vs 23.0%)。Nivolumab組和安慰劑組的中位治療持續時間分別為1.92和1.05個月，在疾病進展的患者中，nivolumab組和安慰劑組中分別有37.0%(95/257)和28.0%(37/132)繼續研究方案治療。
相比于安慰劑治療，nivolumab治療能明顯延長患者的中位OS(5.26 vs 4.14個月)，如圖2所示，并且能降低患者的死亡風險(68.5%vs 86.5%;HR 0.63， 95% CI 0.51-0.78; p<0.0001)。針對OS的亞組分析同樣顯示nivolumab要優于安慰劑治療，如圖3所示。此外，nivolumab組較安慰劑組能降低疾病進展的風險(HR 0.60， 95% CI 0.49-0.75; p<0.0001)，兩組患者的中位PFS分別為1.61和1.45個月，如圖4所示。
相比于基線狀態，nivolumab組和安慰劑組患者的客觀緩解率為11.2%(30/268，均為PR)和0%(0/131)。在對nivolumab治療有明確療效的患者中，產生療效的中位時間為1.61個月，療效的中位持續時間為9.53個月。兩組中SD的患者百分比分別為29.1%和25.2%，而nivolumab組和安慰劑組的疾病控制率分別為40.0%和25.0%。
Nivolumab組和安慰劑組中任意級別不良反應的發生分別為91%(300/330)和84%(135/161)，而任意級別治療相關不良反應的發生率分別為43%和27%。Nivolumab組中5%以上患者發生的治療相關不良反應為瘙癢、腹瀉、皮疹和疲勞，兩組中很少發生3-4級治療相關不良反應。此外，兩組中引起患者死亡的治療相關不良反應分別有5例和2例，其中nivolumab組中急性肝炎、心臟驟停、未知原因死亡、勞累性呼吸困難和肺炎各1例，安慰劑組中胃腸道穿孔和猝死各1例。兩組中嚴重治療相關不良反應的發生率分別為10.0%和5.0%，引起治療中斷的治療相關不良反應的發生率分別為3%和2%。
針對PD-L1的探索性分析發現，nivolumab組和安慰劑組中PD-L1陽性患者的中位OS分別為5.22和3.83個月，而PD-L1陰性患者的中位OS分別為6.05和4.19個月，如圖5所示。事后亞組分析顯示，不論患者之前是否接受過ramucirumab治療，nivolumab均能提高患者的OS。
結論：
Nivolumab是第一個在大型III期臨床研究中證實對晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤有療效的免疫檢查點抑制劑，nivolumab能明顯改善患者的OS，在早期見效，并且能引起持久的臨床療效。這些數據表明，nivolumab可以成為多線治療失敗患者的標準治療方案，同樣也支持nivolumab對晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤更早線治療的持續評估。
點評：
在該項III期臨床研究中，nivolumab給患者帶來的生存獲益表明nivolumab可以作為晚期胃癌或胃-食管結合部腫瘤多線治療后的一種新的治療選擇。這些積極的研究結果也支持nivolumab在非亞裔患者以及更早線治療方案的研究。
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