【功能與主治】
惠立妥錠劑(替諾福韋、Viread)用于治療HIV(人類免疫缺陷病毒)、HBV(乙型肝炎病毒)感染。本品和其他逆轉錄酶抑制劑合用于HIV-1感染、乙肝的治療。
【型號與規格】
300mg*30顆/瓶。
【用法與用量】
口服：每日1次，每次300mg,與食物同服。
【臨床研究】
多項安慰劑對照試驗驗證了本品與穩定的抗逆轉錄病毒藥物聯用的療效。
應用于HIV感染
在一項有186例HIV－1感染者參與的研究中，病人接受安慰劑或本品3種劑量（75、150或300毫克）中的一種，聯合其它抗逆轉錄病毒藥物，用藥24～48周。24周時血漿HIV－1RNA水平對數值的加權時間平均值較基礎值變化為安慰劑組增高0.02，而本品治療組減低0.58。且反應一直持續著，至48周時本品組較基礎值的變化為減低0.62。
在另一項550例病人參與的研究中，病人平均基礎血漿HIV－1RNA水平對數值為3.4拷貝/毫升，平均基礎CD4細胞計數為427/毫升。研究中病人接受安慰劑或本品245毫克，用藥24周。24周時，前一指標安慰劑組和本品治療組分別下降0.03拷貝/毫升和0.61拷貝/毫升。CD4細胞計數的加權時間平均值亦較基礎值有顯著變化，本品組上升13/毫升，而安慰劑組下降11/毫升。此外，在24周時，本品組45%的病人的病毒負荷低于可檢測閾，而安慰劑組為13%。
這些研究還顯示，對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性下降的大部分毒株，對替諾福韋有響應。對替諾福韋敏感性下降或對核苷類逆轉錄酶抑制劑敏感性交叉下降的可能性較小。
應用于HBV感染
德國學者van Bommel等在2007的美國AASLD第58屆肝病年會上，報告了對應用拉米夫定（LAM）耐藥后，換用阿德福韋（ADV）再次出現耐藥的10例慢性乙型肝炎病人，進行了超過12月的替諾福韋（TDF）單一治療；并在治療前和治療過程中進行了HBV聚合酶基因克隆測序。 結果顯示：治療至12個月時，HBV-DNA下降4.4(2.8~5.5)log10copies/ml，10例中仍有8例可檢測到平均為3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。在隨訪期間，5例病人HBV-DNA<400copies/ml。 整個治療過程中無病人出現病毒學突破。研究結論顯示：TDF單一治療對ADV相關及合并的不同耐藥變異位點的HBV-DNA均有顯著的抗病毒作用。
一般而言，本品易于耐受。與核苷類逆轉錄酶抑制劑不同，本品不會存在骨髓抑制作用、外周神經病或胰腺炎。
【注意事項】
本品是一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，以與核苷類逆轉錄酶抑制劑類似的方法抑制逆轉錄酶，從而具有潛在的抗HIV－1的活性。本品的活性成分替諾福韋雙磷酸鹽可通過直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結合而抑制病毒聚合酶，及通過插入DNA中終止DNA鏈。在體外，本品可有效對抗多種病毒，包括那些對核苷類逆轉錄酶抑制劑耐藥的毒株。在體外，本品對野生型HIV－1的IC50為1.6微摩爾，對HIV－2為4.9微摩爾，對HBV為1.1微摩爾。
【不良反應及禁忌】
未接受過治療的患者
治療引發的不良事件
在600名未經治療的患者中進行了雙盲對照。患者接受了144周的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（N=299）或司他夫定（d4T）（N=301）與拉米夫定（3TC）和依非韋倫（EFV）聯合治療（研究903），其中最常見的不良反應為輕至中度的胃腸道事件和頭暈。
實驗室異常
司他夫定組除了空腹膽固醇和空腹甘油三酯升高（分別為40%和9%）比富馬酸替諾福韋二吡呋酯組（分別為19%和1%）更常見以外，該研究中觀察到的其他實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和司他夫定治療組的發生率相似。
接受過治療的患者
治療引發的不良事件
接受過治療的患者中出現的不良反應通常與未經治療的患者一致，包括輕至中度的胃腸道事件，如惡心、腹瀉、嘔吐和胃腸脹氣。因胃腸道不良事件退出臨床研究的患者比例<1%（研究907）。
實驗室異常
該研究中觀察到的實驗室異常在富馬酸替諾福韋二吡呋酯和安慰劑治療組中的發生率相似。
警告
乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性單獨使用核苷類似物治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例。這些病例大多數發生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
HIV和乙肝病毒合并感染的患者建議所有HIV患者在開始抗逆轉錄病毒治療前檢測慢性乙肝病毒(HBV)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯沒有被批準用于治療慢性HBV感染，在HBV和HIV合并感染的患者中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的安全性和療效尚未得到證實。在HBV和HIV合并感染中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者中已經報道過出現乙型肝炎病情嚴重的急性惡化。對HIV和HBV合并感染并中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監測肝功能，包括臨床及實驗室隨訪，至少要持續幾個月的時間。如果條件適當，可以準許患者開始抗乙肝病毒治療。
腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。曾經報道過腎功能損害，包括急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴低磷酸血癥)的病例，與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關聯[1] 。建議在開始治療前以及在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間(如果有臨床必要性)計算所有患者的肌酐清除率。在有腎功能損害危險的患者中應當定期監測肌酐清除率的計算值和血清磷。建議對所有肌酐清除率<50mL/分鐘的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監測腎功能[1] 。在按照此推薦劑量接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，還沒有安全性或療效數據，所以應當對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在效用和腎毒性的潛在風險進行評估。如果正在使用或最近使用過有腎毒性的制劑，應當避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
其他富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含該品的固定劑量復方制劑(如TRUVADA 或ATRIPLA )聯合用
【禁忌】
乳酸性酸中毒/嚴重肝腫大伴脂肪變性單獨使用核苷類似物治療或聯用其它抗逆轉錄病毒藥物治療時，曾有發生乳酸性酸中毒和嚴重肝腫大伴脂肪變性的報告，包括出現致死病例。這些病例大多數發生在女性中。肥胖及對核苷的長期暴露可能是危險因素。在有已知肝病危險因素的患者中給予核苷類似物時要特別注意；然而，在沒有已知危險因素的患者中也曾經有病例報告。任何患者的臨床或實驗室結果如果提示有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性(可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉氨酶沒有顯著升高)，應當暫停富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
HIV和乙肝病毒合并感染的患者建議所有HIV患者在開始抗逆轉錄病毒治療前檢測慢性乙肝病毒(HBV)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯沒有被批準用于治療慢性HBV感染，在HBV和HIV合并感染的患者中富馬酸替諾福韋二吡呋酯的安全性和療效尚未得到證實。在HBV和HIV合并感染中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者中已經報道過出現乙型肝炎病情嚴重的急性惡化。對HIV和HBV合并感染并中斷富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者必須嚴密監測肝功能，包括臨床及實驗室隨訪，至少要持續幾個月的時間。如果條件適當，可以準許患者開始抗乙肝病毒治療。
腎功能損害替諾福韋主要通過腎臟清除。曾經報道過腎功能損害，包括急性腎衰和Fanconi綜合征(腎小管損傷伴低磷酸血癥)的病例，與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關聯[1] 。建議在開始治療前以及在富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療期間(如果有臨床必要性)計算所有患者的肌酐清除率。在有腎功能損害危險的患者中應當定期監測肌酐清除率的計算值和血清磷。建議對所有肌酐清除率<50mL/分鐘的患者調整富馬酸替諾福韋二吡呋酯的給藥間期，并密切監測腎功能[1] 。在按照此推薦劑量接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的腎功能損害患者中，還沒有安全性或療效數據，所以應當對富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的潛在效用和腎毒性的潛在風險進行評估。如果正在使用或最近使用過有腎毒性的制劑，應當避免使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療。
其他富馬酸替諾福韋二吡呋酯不應與含該品的固定劑量復方制劑(如TRUVADA 或ATRIPLA )聯合用
【孕婦用藥】
美國妊娠分級B類：
在大鼠和家兔中進行了生殖研究，根據體表面積比較的劑量最高分別為人的14和19倍，結果顯示沒有證據表明因為替諾福韋造成生育能力損傷或對胎仔有傷害。然而，沒有在妊娠婦女中進行過充分及有良好對照的研究。因為動物生殖研究并不是總能預測人的反應，所以在妊娠期間不應使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，除非十分需要。
哺乳母親：美國疾病控制和預防中心建議HIV感染的母親不要母乳喂養她們的嬰兒，以避免出生后HIV傳播的風險。在大鼠中進行的研究證明替諾福韋在乳汁中有分泌。不清楚人類乳汁中有無替諾福韋分泌。因為HIV傳播和嚴重的不良反應都有可能在哺乳嬰兒中發生，所以母親如果正在接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療，應當要求她們不要母乳喂養。
【兒童用藥】
在年齡小于18歲的患者中的安全性和療效尚未建立。
【藥品相互作用】
與富馬酸替諾福韋二吡呋酯同時給藥，去羥肌酐緩釋片或腸溶制劑(Videx，VidexEC)的最大血清濃度(Cmax)和血漿濃度時間曲線下面積(AUC)顯著升高。這種相互作用的機制尚不清楚。較高的去羥肌酐濃度有可能導致與去羥肌酐相關的不良事件，包括胰腺炎和腎病。接受富馬酸替諾福韋酯和去羥肌酐每日400mg的患者中觀察到CD4細胞計數下降。在體重>60kg的成人中，與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時去羥肌酐的劑量應當減至250mg。在體重<60kg的患者中，目前還沒有去羥肌酐劑量調整建議的數據。聯合給藥時，富馬酸替諾福韋二吡呋酯和去羥肌酐腸溶劑可以在空腹狀態或進食清淡食物(<400Kcal，20%脂肪)后服用。去羥肌酐緩釋片與富馬酸替諾福韋二吡呋酯應當在空腹狀態時聯合給藥。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌酐聯合服用時應當謹慎，接受聯合用藥的患者應當密切監測與去羥肌酐有關的不良事件。在出現與去羥肌酐相關的不良事件的患者中，應當停用去羥肌酐。[1]
因為替諾福韋主要是通過腎臟清除，所以富馬酸替諾福韋二吡呋酯與能夠導致腎功能減低或與腎小管主動清除競爭的藥物合用，能夠使替諾福韋的血清濃度升高和/或使其他經腎臟清除的藥物濃度增高。此類藥物包括但不限于阿德福韋酯、西多福韋、阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和纈更昔洛韋。
較高的替諾福韋濃度有可能導致富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件，包括腎臟疾病。
阿扎那韋和洛匹那韋/利托那韋可使替諾福韋濃度增加。這種相互作用的機制尚不清楚。接受阿扎那韋、洛匹那韋/利托那韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者應當監測與富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的不良事件。在出現與富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的不良事件的患者中，應當停用富馬酸替諾福韋二吡呋酯。
富馬酸替諾福韋二吡呋酯能夠降低阿扎那韋的AUC和Cmin。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯合用時，建議阿扎那韋300mg與利托那韋100mg同時給藥。如果沒有利托那韋，阿扎那韋不應與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯合給藥。
骨效應
在研究903的144周期間，研究的兩個治療組中都發現腰椎和髖部的骨礦物質密度(BMD)相對于基線下降。在第144周，與接受司他夫定+拉米夫定+依非韋倫的患者相比(-1.0%± 4.6),接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯+拉米夫定+依非韋倫治療的患者腰椎骨礦物質密度相對于基線值的下降平均百分比明顯較高(-2.2%± 3.9)。這兩個治療組中髖部骨礦物質密度的變化相似(富馬酸替諾福韋二吡呋酯組為-2.8% ± 3.5，司他夫定組為-2.4% ±4.5)。兩個治療組中，骨礦物質密度的下降大部分發生在研究的前24–48周，然后一直到第144周，下降保持穩定。接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的患者中有28%，接受司他夫定治療的患者中有21%的患者腰椎的骨礦物質密度丟失至少為5%或髖部的骨礦物質密度丟失最少為7%。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組的4名患者和司他夫定組的6名患者報告了臨床上相關的骨折(手指和腳趾除外)。此外，相對于司他夫定組，富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中骨代謝的生化標記物(血清骨特異性堿性磷酸酶、血清降鈣素、血清羧基端肽、尿氨基端肽)顯著升高，提示骨轉化增加。富馬酸替諾福韋二吡呋酯組中血清甲狀旁腺激素水平和1,25維生素D水平也較高。除了骨特異性堿性磷酸酶以外，這些變化結果都保持在正常范圍內。富馬酸替諾福韋二吡呋酯相關的骨礦物質密度和生化標記物變化對長期骨健康和未來骨折風險的影響仍然未知。[1]
曾經報道過與使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關的骨軟化癥(與近端腎小管病變有關)病例。
在有病理性骨折或有骨硬化癥風險的HIV感染患者中，應當考慮骨監測。盡管沒有對補充鈣和維生素D的作用進行研究，但這樣的補充可能對所有患者都有益。如果懷疑有骨異常，應當進行適當的會診。
【貯藏】
常溫下貯藏。
【生產廠家】
美國Glead
(責任編輯：admin)
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