免疫療法為晚期腫瘤治療帶來了革命性的創新，但隨之而來的與免疫治療相關的不良事件也引起了廣泛關注。近日，《新英格蘭醫學雜志》就免疫治療相關不良事件發表了綜述。該綜述主要針對免疫治療的不良事件，提出了十個熱點問題，并作相應的探討。
免疫療法是通過增強患者的免疫系統以對抗疾病，近些年逐步應用到腫瘤治療領域，并已經成為多種癌癥治療的新選擇。在眾多癌癥免疫治療策略中，免疫檢查點阻斷療法表現尤為突出，其原理是通過阻斷免疫的內在下調子如細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）和程序性細胞死1（PD-1）或其配體（程序性細胞死亡配體1，PD-L1）來增加抗腫瘤免疫力。目前已獲FDA批準的免疫檢查點抑制劑藥物見表1。
表1 FDA批準的免疫檢查點抑制劑藥物
免疫檢查點阻斷在增加免疫系統的活性的同時會出現炎癥性的副作用，即所謂的“免疫相關不良事件（AE）”。雖然任何器官系統都可能受到影響，但免疫相關不良事件最常涉及胃腸道，內分泌腺，皮膚和肝臟。有時也會偶爾涉及中樞神經系統、心血管系統、肺部系統、肉骨骼系統和血液系統（圖1）。免疫相關不良事件的處理需要多學科共同協作。
圖1 可能受免疫相關不良事件影響的器官
目前，尚無前瞻性臨床試驗能夠在設計階段就能夠定義免疫相關不良事件的有效處理原則，因此，處理臨床實踐中出現的不良事件也是“百花齊放”。正因如此，一些專業組織和專家也正在積極努力，力求形成處理免疫相關不良事件的共識。本文著重討論在接受免疫治療過程中遇到不良事件的10個最常見問題和相應策略，總結如下。
免疫檢查點阻滯治療患者相關不良事件管理的十問和十答
1.為什么會出現免疫相關不良事件？
確切原因未知，但應當免疫檢查點在維持自身免疫平衡的過程中起著重要作用有關。轉化研究表明，免疫相關不良事件可能涉及T細胞，抗體和細胞因子的反應。
2.目前常規處理方法？
目前尚無前瞻性的試驗確證最佳的治療方法，以下建議主要來自專家共識。免疫抑制方法用于減少暫時性的炎癥。通常選擇糖皮質激素作為一線免疫抑制劑。如果糖皮質激素最初不起作用，可以使用額外的免疫抑制劑。
3.通常什么時候會發生免疫相關AEs？
免疫相關AEs通常在治療的最初幾周至幾個月內開始，但也可能隨時發生，也有些在治療中斷后仍會發生。皮膚不良事件通常最先出現。
4.為什么僅發生在一部分患者身上？
僅在某些患者中發生免疫相關AEs的原因尚未清楚。一些研究正在探索種系遺傳和宿主微生物等因素是否與AEs發生風險有關。
5.免疫相關AEs與免疫治療療效相關嗎？
免疫相關不良事件的發生與療效相關或無關的報道均有。發生免疫相關AEs，也不一定有治療的獲益。但某些特定AE（如白癜風）的發生可能與療效相關。
6.免疫相關AEs的處理是否會降低免疫治療療效？
是否接受免疫相關AEs的免疫抑制處理，患者預后并無差異，即使接受免疫抑制來處理AEs，也可能獲得持續的免疫治療療效。
7.免疫抑制處理免疫相關AEs是否會產生其他副作用？
使用糖皮質激素可能發生的副作用（例如，高血糖，水腫，焦慮，醫源性腎上腺功能不全）。接受免疫抑制處理是后續治療中機會性感染的危險因素。
8.免疫相關不良事件后重新開始免疫治療是否安全？
回顧性研究顯示在一類免疫藥物（例如CTLA-4）中出現免疫相關AEs的患者在另一類免疫藥物（例如抗PD-1）治療期間不一定會再次發生AEs。第二次接受免疫治療的安全性可能取決于首次免疫相關AEs的嚴重程度。
9.解決不良事件后是否需要重新開始治療？
回顧性數據表明，對免疫治療反應良好的患者，如因免疫相關AEs而停止治療，通常會保持良好的反應。是否有必要重新開始免疫治療則需要前瞻性的研究數據支持。
10.對于出現免疫相關AEs的高危患者，免疫治療還安全嗎？
出現免疫相關AEs的高危患者（如治療前已經存在自身免疫疾病），仍然可能受益于免疫治療。免疫治療的受益不受年齡的影響，因此不能單獨將年齡作為接受免疫治療的排除標準。
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