可瑞達Keytruda獲批單藥一線治療MSI-H/dMMR mCRC患者

默沙東（Merck & Co）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準抗PD-1療法Keytruda（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗），作為一種單藥療法，一線治療微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）、不可切除性或轉移性結直腸癌（mCRC）患者。
 

    可瑞達Keytruda是被批準用于MSI-H/dMMR mCRC患者一線治療的第一個單藥抗PD-1療法，有潛力改變一線治療MSI-H結直腸癌患者的治療模式。根據KEYNOTE-177研究的結果，在提交補充生物制品許可申請（sBLA）后不到一個月，就收到了FDA的批準。
 

    此次最新批準基于關鍵III期KEYNOTE-177研究的結果。值得一提的是，該研究是比較單一制劑抗PD-1療法與標準護理化療用于一線治療MSI-H或dMMR結直腸癌的第一個陽性頭對頭III期研究。數據顯示，與目前的標準護理（SOC）化療（mFOLFOX6或FOLFIRI，聯用或不聯用貝伐單抗或西妥昔單抗，由研究員選擇）相比，Keytruda單藥治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%（HR=0.60[95%CI:0.45-0.80]；p=0.0004）、將中位無進展生存期（PFS）增加一倍以上（16.5個月[95%CI:5.4-32.4] vs 8.2個月[95%CI:6.1-10.2]）。
 

    默沙東研究實驗室高級副總裁兼全球臨床開發主管、首席醫療官Roy Baynes博士表示：“根據KEYNOTE-177研究的重要發現，今天的批準有潛力改變MSI-H結直腸癌患者一線治療的治療模式，該研究結果顯示Keytruda單藥療法比標準化療具有更高的無進展生存期。我們持續致力于生物標志物研究，這將繼續幫助我們為患者帶來新的治療方法，特別是對于那些幾乎沒有可用選擇的患者。”     KEYNOTE-177（NCT02563002）是一項隨機、開放標簽III期試驗，共入組了307例MSI-H或dMMR、不可切除性或轉移性CRC患者。研究中，這些患者被隨機分配，接受Keytruda（每3周一次靜脈輸注200mg，最多35個療程）或研究員選擇的6種SOC化療方案中的一種（mFOLFOX6；mFOLFOX6+貝伐單抗；mFOLFOX6+西妥昔單抗；FOLFIRI；FOLFIRI+貝伐單抗；FOLFIRI+西妥昔單抗）。
 

    結果顯示，與化療相比，Keytruda單藥一線治療將疾病進展或死亡風險顯著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.45-0.80；p=0.0002）、無進展生存期延長一倍（中位PFS：16.5個月 vs 8.2個月）。Keytruda組2年無進展生存率為48%、化療組為19%。Keytruda組和化療組的總緩解率（ORR）分別為43.8%、33.1%，完全緩解率（CR）分別為11.1%和3.9%，部分緩解率（PR）分別為32.7%和29.2%。Keytruda組的中位緩解持續時間（DOR）尚未達到（范圍：2.3+至41.4+）、化療組為10.6個月（范圍：2.8至37.5+）。此外，Keytruda組有83%的患者緩解持續至少2年，化療組為35%。該研究中，59%的意向治療人群在停止化療組的研究治療后接受了隨后的抗PD-1/PD-L1治療。
 

    該研究中，Keytruda的安全性分析顯示，≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率低于化療組（22% vs 66%），且未觀察到新的毒性反應。免疫介導的不良反應和輸注反應，Keytruda治療組發生率為31%、化療組為13%。最常報告的免疫介導不良事件，Keytruda組為甲狀腺功能減退癥（12%）和結腸炎（7%），化療組為輸注反應（8%）。
 

    根據獨立數據監測委員會（DMC）的建議，該研究將繼續推進，不作任何改變，以評估雙重主要終點之一的總生存期（OS）。     結腸直腸癌（CRC）是一種病發部位位于結腸或直腸的癌癥，而結腸或直腸是身體消化或胃腸道系統的一部分。CRC是全球第三大最常見癌癥、也是第二大癌癥相關死亡原因。據估計，2018年全球確診CRC新病例近85萬例，死亡超過88萬。在2020年，美國預計將確診10.5萬結腸癌新病例和4.3萬直腸癌新病例，5.3萬人死于結直腸癌。晚期/轉移性結腸癌和直腸癌（IV期）的5年生存率分別為14%和15%。

 
    微衛星不穩定（MSI）是由美國國家癌癥研究所（NCI）定義的一種發生在某些細胞（如腫瘤細胞）DNA中的變化，在這種變化中，微衛星的重復次數（短而重復的DNA序列）與遺傳時DNA中的重復次數不同。微衛星不穩定的原因可能是在細胞中復制DNA時，修復錯誤的能力有缺陷。這種缺陷也被稱為錯配修復缺陷（dMMR）。據估計，大約10-15%的CRC患者在進行檢測時腫瘤評定為MSI-H或dMMR。
 

    dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常規化療方案，通常預后非常差，存活率也低。因此，應對所有CRC患者進行dMMR或MSI-H狀態的常規檢查。
  擴展閱讀：

    在2017年5月，Keytruda獲得美國FDA批準，成為第一個基于MSI-H/dMMR生物標志物的抗癌藥物，用于治療MSI-H或dMMR實體瘤患者，無論腫瘤類型如何。
 
    Keytruda可瑞達是屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。可瑞達Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。
 

原文出處：FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for First-Line Treatment of Patients With Unresectable or Metastatic MSI-H or dMMR Colorectal Cancer
(責任編輯：香港祺昌藥業)